Piastri begann seine Fahrerkarriere 2011 im Kartsport in Australien. Er nahm an mehreren lokalen Rennserien teil und gewann 2014 seine ersten Titel. Er wurde in der Klasse Junior Clubman Stadtmeister von Melbourne, South Australian State Champion und belegte den zweiten Platz in der landesweiten Australian Kart Championship. Piastri verlagerte im Anschluss seine Aktivitäten schrittweise nach Europa und gewann noch weitere lokale Titel in Australien. 2016 startete er für Ricky Flynn Motorsport in der Kart-Weltmeisterschaft und belegte den sechsten Platz in der Kategorie OK-Junior. Ein letzter Erfolg war der erneute Gewinn der Stadtmeisterschaft von Melbourne.
Beginn im Formelsport
Im Oktober 2016 gab Piastri in der Formel-4-Meisterschaft der Vereinigten Arabischen Emirate sein Debüt im Monoposto-Sport. Er wurde vom Team Dragon F4 in der Saison 2016/2017 für drei Rennen verpflichtet und erzielte als beste Ergebnisse zwei dritte Plätze. Piastri belegte am Saisonende den sechsten Platz der Fahrerwertung. 2017 wechselte Piastri in die britische Formel-4-Meisterschaft und wurde Teamkollege von Ayrton Simmons und Alex Quinn bei Arden International. Er gewann sechs Rennen und erzielte neun zusätzlich Podiumsplätze. Letztendlich belegte er den zweiten Platz.
Titelhamster Piastri
Für die Saison 2020 der FIA-Formel-3-Meisterschaft wurde Piastri vom amtierenden Meisterteam, Prema Racing, unter Vertrag genommen. Seine Teamkollegen waren Frederik Vesti und Logan Sargeant. Piastri gewann auf dem Red Bull Ring das Auftaktrennen der Saison, nachdem er vom dritten Startplatz kommend bereits in der ersten Kurve die Führung übernommen hatte. Außerdem siegte er beim Sprintrennen in Barcelona. Zusätzlich dazu erzielte er sechs Podiumsplatzierungen.
Zu Beginn der vier letzten Saisonläufe in Monza lag Piastri zunächst deutlich hinter seinem Teamkollegen Sargeant, doch profitierte er von drei punktelosen Rennen des US-Amerikaners und gewann mit 164 Punkten den Meistertitel knapp vor Théo Pourchaire mit 161 und Sargeant mit 160 Punkten.
Debüt-Meister in der Formel 2
Nach seinem Meistertitel wurde Piastri von Prema für der Saison 2021 der FIA-Formel-2-Meisterschaft als Nachfolger von Mick Schumacher verpflichtet. Das erste Rennen der Saison beendete Piastri auf dem fünften Platz, seinen ersten Saisonsieg erzielte er gleich danach beim zweiten Rennen auf dem Bahrain International Circuit. Bei den Rennen in Monaco erzielte Piastri zwei zweite Plätze und einen achten Platz.
Nach einem engen Duell mit Guanyu Zhou kristallisierte sich aber spätestens ab dem letzten Saisondrittel Piastri als der klare Titelfavorit heraus, der mit fünf Siegen am Saisonende diese Ambitionen unterstrich. So gewann er bereits in der Debütsaison den Meistertitel.
McLaren statt Alpine
Für ein Stammcockpit 2022 reichte es aber nicht. Der Alpine-Junior saß auf der Ersatzbank, durfte aber ein umfassendes Testprogramm für die Franzosen bestreiten. Als Fernando Alonso sich Richtung Aston Martin verabschiedete, nahm Piastri aber nicht die Chance wahr für Alpine 2023 zu starten, sondern entschied sich für einen Abgang zu McLaren. Das sorgte für Wirbel im Formel-1-Fahrerlager.
Nach Anlaufschwierigkeiten konnte Piastri immer mehr überzeugen und gewann in Katar 2023 sogar den Sprint. In der WM-Wertung reichte es zu Rang neun, drei Plätze hinter seinem Teamkollegen Lando Norris. Piastri feierte 2024 in Budapest seinen ersten Formel-1-Sieg und legte in Baku mit dem zweiten Erfolg des Jahres nach.